时尚养生网导读：脑胶质瘤发病率约十万分之十二,占所有颅内肿瘤的40%,具有发病率、复发率、死亡率高和治愈率低等“三高一低”的特点。……
脑胶质瘤发病率约十万分之十二, 占所有颅内肿瘤的40%, 具有发病率、复发率、死亡率高和治愈率低等“三高一低”的特点。在目前的技术条件下, 胶质瘤特别是恶性度高的胶质瘤预后还很不乐观。虽然以手术为主的综合治疗使胶质瘤的疗效有了明显提高, 低级别的星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤患者的平均生存时间可达6～10 年, 但间变性星形细胞瘤(WHOⅢ级) 和胶质母细胞瘤患者的平均生存时间只有30～36 个月和12～15 个月。美国最新资料显示, 在所有胶质细胞瘤中占半数的胶质母细胞瘤患者1 年生存率约为30%, 5 年生存率不足5%。
在胶质瘤的治疗手段中手术治疗的效果已被肯定。由于显微神经外科技术的应用, 加上近年来神经导航、影像学特别是脑功能成像、神经电生理监测等技术的快速发展, 手术治疗的禁区几乎不再存在, 最大范围切除肿瘤而又能最大程度的保护脑功能已成为现实。但由于大部分胶质瘤具有浸润生长及恶性变的特性, 手术即使达到显微镜下和影像学全切除,复发还是在所难免。除了毛细胞型星形细胞瘤及少数位于非功能区、体积较小的胶质瘤可以通过手术根治外, 大部分胶质瘤需要在手术后辅以放疗和化疗等综合治疗。
1 手术治疗
手术治疗基本原则尽可能彻底切除肿瘤, 以最小的创伤获取最大的疗效。胶质瘤的复发70%～90%靠近手术切缘, 提示更广泛的切除可能使预期复发时间延迟而治愈的可能性也越大, 局部治疗也可能推迟胶质瘤的复发而延长生存期。因而改进手术切除程度的技术显得尤为重要。
1.1 神经导航技术
把现代神经影像学, 立体定向技术以及显微神镜外科技术通过高性能计算机结合起来能精确定位颅内病灶并动态跟踪靶点, 在胶质瘤手术中突出的作用是有助于全切影像学显示的病灶, 对胶质瘤手术治疗具有独特优势: 1) 利用影像学资料, 提前标定肿瘤边界, 便于术中实施等体积切除。2) 定位准确,手术创伤小。3) 避免损失周围神经结构。( 4) 动态示踪, 随时观察肿瘤切除的程度。Wirtz 等对52 例胶质母细胞瘤行神经导航手术全切率达31%, 明显高于常规手术( 19%) , 术后平均生存期延长, 指出了神经导航在不延迟手术时间的前提下, 能明显提高恶性胶质瘤的治疗效果。然而胶质瘤由于生长方式、恶性程度等生物学特性多样、结构影像学(CT, MRI) 常不能全面、准确地评估肿瘤, 正电子发射断层扫描PET- CT 有效结合结构影像学和功能影像学的优点, 在胶质瘤术前评价方面有独特的优势。
1.2 荧光引导下手术
5- 氨基乙酰丙酸在术前给药, 它作为亚铁血红素的前体能被胶质瘤细胞摄取, 转化为原卟啉IX,并在手术纤维镜下经适当照明发出荧光指导手术切除范围, 该技术在一定程度上显示更大范围的切除,对改善预后有帮助。
2 术中辅助治疗
术中辅助治疗的目的在于杀死手术切缘周围残留的肿瘤细胞, 从而扩大实际切缘而不引起功能缺失。
2.1 基因治疗
HSV- tk 基因治疗是最常用的方法。单纯疱疹病毒(HSV) 产生的脱氧胸腺嘧啶激酶能将更昔洛韦代谢为细胞毒性的核苷酸, 致分裂中的细胞凋亡。术中将病毒广泛浸润注射到切缘感染肿瘤细胞, 再使用更昔洛韦杀灭瘤细胞。Pulkkanen 等进行了目前唯一的Ⅲ期试验, 显示无生存优势。Immonen 等以转染效率更高的腺病毒转染瘤细胞进行Ⅱ期临床试验, 显示对于可行手术治疗的原发和复发胶质瘤患者能有效延长生存时间, 但两年生存率与历史对照无明显差异, 有待进一步研究。尽管病毒载体转染瘤细胞效率较高, 但它的安全隐患限制了其进一步临床使用。目前较常用的则是非病毒载体, 包括质粒,脂质体等载体携带的瘤腔局部给药方法, 尽管与前一种方法相比在安全上有其优势, 但局部给药造成的局限性仍然在一定程度上限制了其临床应用。
2.2 光动力学治疗
术前12～36h 静脉注射能优先被肿瘤细胞摄取的光敏物质, 如5- 氨基乙酰丙酸、光卟啉等。术中瘤床经适当波长的光照射后被瘤细胞摄取的药物激活产生大量氧自由基, 促使瘤细胞凋亡, 也有术中瘤腔放置光导纤维术后多次照射的技术, 效果较单次照射好。Ⅲ期随机对照试验显示光动力学治疗技术的效果仍有争议。
2.3 间质內放疗
术中放射源被植入瘤床递送高剂量射线到达可能残留有肿瘤细胞的切缘, 且对远隔组织影响较小。
2.4 间质內化疗
以生物分解型多聚化合物PCPP- SA 为载体的卡莫司汀缓释膜剂在术中被植入瘤床, 2～3 周内持续释放高浓度亚硝酸氮芥。Westphal 等对240 例行首次手术的胶质瘤患者进行试验, 显示趋向于8周的生存时间的改善( P=0.08) 。美国FDA 将此资料重新检验, 并与后续资料汇总, 得出P 值=0.02。但该技术也会增加术后脑脊液漏和激素治疗无效的脑肿胀的风险, 目前该治疗技术暂不足以被推荐作为常规临床应用。
3 术后放射治疗
术后放疗对提高胶质瘤特别是恶性胶质瘤的治疗效果、防止肿瘤复发的作用也是不容置疑的。遗憾的是大量临床试验并未证明全脑放疗能降低胶质母细胞瘤复发的风险。近年来三维适形/调强技术的应用, 以及新的放射设备如诺力刀(Novalis) 、赛勃刀(Cyber knife) 和质子束( proton beam therapy) 的研发和临床应用是否会提高胶质瘤的疗效尚无定论。
4 术后化疗
脑胶质瘤的化疗一直是颇受争议的话题, 以往有观点认为, 由于血脑屏障及肿瘤的异质性和内在耐药性的存在, 化疗很难奏效。Stewart对1969～1991 年3 004 例高度恶性的胶质瘤患者参加的12项化疗的随机实验进行Meta 分析, 结果发现手术及放疗后化疗, 能够延长胶质瘤患者的生存期。近年来新药替莫唑胺( Temozolomide, TMZ) 的临床应用, 总体有效率比以往的化疗药物好, 而不良反应轻微。然而, 临床实践发现, O6- 甲基鸟嘌呤- DNA(MGMT)
可使DNA 烷基化损伤得到修复, 是恶性胶质瘤细胞对化疗常用的亚硝脲类及新药TMZ 产生耐药的主要原因。有研究表明67.2%～76.0%的胶质瘤MGMT 表达阳性, 提示至少半数以上胶质瘤对常用烷化剂药物亚硝脲类及TMZ 耐药。所以探讨胶质瘤耐药的分子机制可能有望在化疗上有所突破。临床上对恶性脑胶质瘤患者在化疗前检测MGMT 蛋白表达, 指导选择化疗方案, 可以明显提高近期疗效( 有效率35%, 传统亚硝脲类药物对恶性脑胶质瘤的有效率仅20%) 。值得进一步深入研究。
5 基因治疗
胶质瘤是颅内肿瘤中最常见的恶性肿瘤, 目前纤维外科手术结合放化疗的治疗效果仍不理想。因此, 寻找更好的治疗方法和更有效的治疗靶点, 是当今胶质瘤治疗的研究重点。所谓细胞静止疗法( cy-tostatic therapy) 如抗血管生成以及近年来肿瘤治疗的热点- 分子靶向治疗, 是可望达到与肿瘤和平共处的。与传统的细胞毒化疗不同, 分子靶向药物治疗是针对肿瘤细胞的增殖、凋亡、血管生成、侵袭和转移等一系列生物学行为的分子靶点, 特异的攻击肿瘤细胞而对正常细胞无损害。分子靶向药物联合细胞毒化疗治疗胶质瘤的临床研究已在欧美展开。以HIF- 1α( 缺氧诱导因子- 1α) 为靶点的胶质瘤研究表明, HIF- 1α作为肿瘤细胞适应缺氧环境反应中重要的转录因子与胶质瘤生长和增殖存在着非常密切的关系。HIF- 1α在肿瘤中的高表达是其成为抗肿瘤药物研究中很有潜力的发展目标, 破坏HIF- 1α基因结构或抑制其蛋白的表达活性, 可以抑制肿瘤血管的形成以及肿瘤细胞的代谢, 使肿瘤细胞不能适应缺氧环境而死亡。RNA 干扰(RNAi) 治疗胶质瘤的研究显示: RNAi 所针对的靶点主要集中在抑制肿瘤细胞生长; 促进肿瘤细胞凋亡; 影响肿瘤细胞血管生成; 降低胶质瘤细胞迁移和侵袭能力; 提高机体的免疫机制。
神经干细胞及脑肿瘤干细胞的发现, 对传统的胶质瘤起源学说提出了挑战。近年来发现脑胶质瘤中只有极少数的一类特殊细胞具备无限增殖, 自我更新和多向分化潜能, 类似于脑组织中的干细胞,这种细胞可能是决定肿瘤发生、发展、侵袭、转移、播散、复发和对各种治疗敏感性的关键细胞[21]。基因疗法是治疗胶质瘤最有希望的疗法之一, 但递送问题一直妨碍着新基因治疗策略的发展。干细胞因具有增殖及向胶质瘤迁移的性质, 尤其适合作为基因治疗的递送载体细胞, 干细胞的“病灶定向迁移- 增殖”特性组合, 展现出干细胞在替代治疗之外的又一应用前景。
6 胶质瘤的免疫治疗
在理论上也具可行性, 通过调整、提高机体免疫系统功能, 清除残留的肿瘤细胞, 达到真正的治愈。人们进行了诸多的尝试, 包括过继免疫治疗、主动免疫治疗, 但多数并不成功。向胶质瘤患者输注淋巴因子活化的杀伤细胞( 1ymphokine - activated killer,LAK) 并未证明有临床效果。细胞因子诱导的杀伤细胞( cytokine- induced killer, CIK) 及自然杀伤细胞( natural killer, NK) 能否达到理想的效果尚不肯定。对胶质瘤逃避宿主免疫监控理论的不断认识以及胶质瘤肿瘤疫苗的研究很有吸引力, 特别是基于树突状细胞( dendritic cells, DC) 的各种肿瘤疫苗如胶质瘤—DC 融合疫苗等很有前景。
由此可见, 要攻克胶质瘤这一难题还有相当长的路要走, 单一学科孤军奋战是不够的, 参与神经肿瘤诊治的各学科要密切合作, 协调作战。在临床具体工作中, 要充分利用现有的医疗技术和设备, 遵循规范化治疗原则, 并根据具体患者的异质性特点特别是肿瘤分子特征进行个体化的治疗以求达到最佳治疗效果。相信不断深入探讨, 彻底研究胶质瘤发生、发展的分子机制, 从分子水平着手才有可能根治胶质瘤。
